Epilepsia

Epilepsia cauzează suferinţa şi stigmatizarea pacienţilor dar şi al aparţinătorilor reprezentând în acelaşi timp şi o povară economică majoră pentru societate. Sindroamele epileptice afectează aproximativ 0,5-3% din populaţia globului, în acest fel reprezentând una din cele mai frecvente boli neurologice. Hiperexcitabilitatea creierul aflat în dezvoltare explică incidenţa mai crescută al epilepsiei la copii. Numărul persoanelor afectate de această maladie în mod indirect (de ex. membrii familiilor) este mult mai mare. Boala, cu rare excepţii, nu periclitează în mod direct viaţa, însă pierderea conştienţei poate duce la apariţia unor situaţii periculoase pentru individ. Aproape indiferent de tipul epilepsiei boala cauzează complicaţii psihopatologice (hiposexualitate, tulburări de memorie, depresie) şi din păcate aproape inevitabil va conduce la izolarea socială şi stigmatizarea bolnavului. Putem afirma astfel că impactul socio-economic, importanţa clinică dar şi efectul sindroamelor epileptice asupra calităţii vieţii este deosebit de mare. Datorită acestui fapt elucidarea epileptogenezei şi apoi pe baza acestor rezultate dezvoltarea unor noi metode terapeutice merită efortul intelectual şi financiar depus.

La baza epilepsiei stau modificări complexe neurochimice, fiziopatologice şi anatomice iar simptomatologic şi cauzal epilepsia nu poate fi considerată şi tratată ca o boală omogenă. Din acest motiv din ce în ce mai frecvent există tendinţa de a folosi în locul cuvântului "epilepsie" noţiunea de sindroame epileptice atât în cercetarea fundamentală cât mai ales în practica medicală de zi cu zi pentru a se referi la o serie de boli diferite din multe puncte de vedere dar care au o particularitate comună: prezenţa modificărilor electroencefalografice epileptiforme şi recurenţa în forme aproape similare a unor simptome clinice cu debut şi rezoluţie bruscă denumite convulsie sau ictus. La baza acestor simptome comune stă hiperexcitabilitatea şi activarea sincronizată temporară a unui număr crescut de neuroni.

Înţelegerea mai bună a proceselor fundamentale ce stau la baza epileptogenezei este esenţială pentru îmbunătăţirea tratamentului clinic al pacienţilor cu epilepsie. Proiectul propune descifrarea unor elemente legate de hiperexcitabilitatea existentă înaintea dezvoltării epilepsiei propriu zise contribuind astfel la regândirea strategiei terapeutice la aceşti pacienţi.

Tatonări privind tratamentul epilepsiei există încă din antichitate. Deşi paleta terapeutică se extinde pe zi ce trece este discutabilă eficacitatea terapiei asupra modificărilor primare ce stau la baza sindroamelor epileptice - în momentul de faţă existând mai degrabă tratament antiictal şi nu antiepileptic. Din acest punct de vedere nici un medicament folosit astăzi în clinică nu a reuşit în mod evident să dovedească capacităţi antiepileptice, iar eficacitatea intervenţiilor chirurgicale este larg contestată. Astfel în momentul de faţă terapia pacienţilor epileptici ţinteşte ameliorarea calităţii vieţii respectiv scăderea frecvenţei şi/sau a gravităţii crizelor epileptice. Cercetările noastre contribuie la descifrarea mecanismelor epileptogenezei oferind astfel puncte posibile de plecare pentru dezvoltarea unor medicamente antiepileptice cu mecanism de acţiune complet nou.

Oscilaţiile de frecvenţă înaltă

Episoade scurte de oscilaţii de frecvenţă înaltă (high frequency oscillations, HFO) sunt considerate fenomene fiziologice implicate în procesarea informaţiei în hipocamp precum şi în plasticitatea sinaptică. Aceste oscilaţii apar şi spontan în hipocampul de şobolan în condiţii in vivo şi in vitro. Despre HFO se presupune că ar reflecta activitatea sincronizată al reţelei neuronale, iar prezenţa lor a fost descrisă la pacienţi epileptici. Din moment ce oscilaţiile apar deseori înaintea debutului crizei epileptice se presupune că ar contribui la iniţierea activităţii epileptiforme. De asemenea despre originea unei părţi a acestor oscilaţii (frecvenţă mai mare de 250 Hz) s-a propus că ar lua naştere prin interconectarea patologică a unor neuroni şi prin acesta ar contribui la epileptogeneză. Bazându-se pe modele in vitro s-a presupus că mecanisme nonsinaptice, cum ar fi legăturile tip "gap junction" ar putea fi suficiente pentru dezvoltarea HFO şi apariţia unor populaţii neuronale cu activitate sincronizată. A fost studiată şi efectul transmisiei sinaptice asupra formării HFO, fiind cunoscută faptul că modularea sinaptică poate avea efecte aspra activităţii ictale. Mai recent a fost arătată o relaţie temporală între HFO şi statusul epileptic în girusul dentat al şobolanului precum şi faptul că HFO poate precede o criză epileptiformă într-un model in vitro. În concluzie putem afirma că oscilaţiile de frecvenţă înaltă pot fi reproduse într-o serie de paradigme experimentale şi/sau clinice şi apar să fie în relaţie cu activitatea sincronizată normală şi patologică a sistemului nervos central.

Activitatea interictală

Spike-urile interictale (interictal spike, IS) reprezintă o activare tranzient sincronizată, morfologic bine delimitată a unei populaţii neuronale. Pe perioada IS populaţia neuronală prezintă o depolarizare paroxismală, sincronă ce iniţiază o serie de potenţiale de acţiune. Relaţia dintre IS şi crizele epileptice nu este însă atât de bine cunoscută deşi IS sunt prezente la mai toţi pacienţii cu crize epileptice. În cazul epilepsiilor focale IS sunt localizate exclusiv în teritoriul afectat şi de obicei dispar după rezecţia teritoriului respectiv sau rezoluţia spontană a crizelor epileptice. Din acest motiv unii consideră că IS sunt asociate cu creşterea riscului de crize epileptice spontane deşi există şi rapoarte contradictorii - inhibiţia post IS ar avea efecte protectoare menţinând un nivel scăzut al excitabilităţii. IS sunt prezente atât înaintea crizei epileptice dar şi după aceasta, post-ictal chiar existând o creştere a frecvenţei IS. Aceste date nu par să suporte teoria "damp kindling" în care IS sunt considerate eşecul iniţierii unei crize epileptice. O altă explicaţie pentru coexistenţa acestor două fenomene (IS şi crizele epileptice) ar fi relaţia de cauzalitate: crizele pot cauza IS şi/sau invers. Această ipoteză a fost cercetată dar mecanismul nu a fost elucidat în ciuda faptului că deşi IS apar de obicei imediat după traumatisme cerebrale la om şi modele experimentale apariţia crizelor epileptice poate să dureze ani în şir. Elementul cheie al acestei probleme pare să fie intervalul liber dintre apariţia IS şi debutul crizelor epileptice. O explicaţie posibilă poate fi căutată în plasticitatea fiziologică a creierului. Este cunoscut faptul că formarea evolutivă a circuitelor neuronale este favorizată de activări paroxismale, sincrone, similare cu IS. În timpul epileptogenezei există o proliferare axonală ce duce la reorganizare sinaptică - circuite locale sinaptice, excitare recurentă. Creşterea feedback-ului pozitiv este asociată cu activarea spontană a reţelei neuronale atât în modele in vitro cât şi in vivo. Inhibarea acestui proces va avea ca efect scăderea incidenţei activităţii epileptiforme. Inducerea LTP necesită activarea simultană a neuronului pre- şi postsinaptic aceste condiţii fiind satisfăcute în timpul IS. Din acest motiv putem presupune că IS reprezintă un factor cauzal al proliferării axonale menţinând în acelaşi timp şi forţa conexiunilor nou formate în reţeaua epileptică. Deşi este bine cunoscut faptul că un pacient care a avut o criză epileptică foarte probabil va dezvolta noi crize nu este nici până în ziua de astăzi demonstrată o relaţie de cauzalitate. O explicaţie plauzibilă ar fi că excesul de activitate sincronă neuronală (inclusiv IS) ar creşte feedback-ul pozitiv şi prin aceasta probabilitatea crizelor epileptice. În acest context IS ar trebui considerată un fenomen ce dezvoltă şi chiar menţine reţeaua neuronală epileptiformă. Dovedirea acestui mecanism ar însemna o regândire fundamentală a ţintelor terapeutice. Acest lucru este foarte important în condiţiile actuale când există foarte multe date despre mecanismele celulare ale epilepsiei dar încă nu este cunoscută de ce, când şi cum se produce tranziţia dinspre activitatea interictală spre cea ictală.

Bazele morfologice şi moleculare

Activitatea epileptiformă reprezintă de fapt sincronizarea unei reţele neuronale locale ce va recruta reţelele adiacente şi în cele din urmă va conduce la generalizare. Kindling-ul reprezintă un model al epilepsiei care cauzează modificări permanente ale neurotransmisiei excitatorii şi inhibitorii. S-a sugerat că această sincronizare a activităţii neuronale poate avea la bază alterarea transmisiei sinaptice inhibitorii ca urmarea a modificării expresiei receptorului GABA-A. Alţi autori consideră însă că alterarea expresiei subunităţilor receptorului GABA-A este mai degrabă un mecanism compensator ce apare datorită morţii celulare. Se presupune că modificarea expresiei receptorilor GABA-A la nivelul interneuronilor ar avea un impact deosebit asupra controlului sincronizării neuronale şi ca atare ar putea reprezenta un mecanism fiziopatologic deosebit de important în inducerea crizelor epileptice. Interneuronii din mai multe zone ale hipocampului au un rol important în controlul iradierii activităţii epileptiforme. Dintre acestea două zone par să aibă o importanţă deosebită: hilul din girusul dentat şi cortexul perirhinal. Neuronii din hil controlează sincronizarea celulelor granulare din girusul dentat si pin aceasta se presupune că inhibă iradierea activităţii epileptice în hipocamp. Cortexul perirhinal se presupune că reprezintă cea mai importantă cale de propagare a activităţii epileptiforme către restul sistemului limbic şi mai apoi în cortexul frontal ceea ce conduce la generalizarea crizelor.

Modelare computerizată

Metodele experimentale noi furnizează o cantitate atât de mare de informaţii fiziologice şi morfologice încât interpretarea lor izolată, în scopul înţelegerii funcţiilor circuitelor neuronale, devine imposibilă. În ultima vreme a crescut semnificativ numărul cercetătorilor care folosesc în mod curent modele computerizate în efortul de a înţelege funcţionarea diferitelor sisteme neuronale. Combinaţia cercetărilor experimentale şi de modelare computerizată a dat naştere la o disciplină nouă, denumită în engleză "computational neuroscience". Modelele bazate pe informaţiile fiziologice şi anatomice detailate ale regiunii cerebrale în cauză sintetizează ceea ce este într-adevăr cunoscut despre această regiune. În acelaşi timp depistează deficienţele cele mai semnificative, informaţiile cele mai indispensabile interpretării funcţionale, prin care arată direcţii noi pentru cercetările experimentale. Sincronizarea în reţele neuronale hipocampale a fost intens studiat şi cu ajutorul modelelor computerizate. Au fost create modele care stabilesc condiţiile în care pot să apară oscilaţiile de frecvenţă înaltă în reţele de neuroni interconectaţi prin gap junction. S-a demonstrat că celulele piramidale legate prin gap junction axo-axonale şi interconectate sinaptic cu interneuroni, generează oscilaţii de tip ripple suprapuse pe depolarizarea produsă de intrările excitatorii. S-a modelat şi efectul sinapselor inhibitorii în sincronizarea descărcărilor electrice, fiind demonstrat rolul diferit al unor tipuri de interneuroni. În literatura de specialitate există mai multe modele ale celulelor piramidale din hipocamp având conductanţe dendritice active, şi care sunt accesibile pe internet. Nu au fost publicate însă modele detaliate ale interneuronilor. De asemenea există foarte puţine modele care descriu potenţialele extracelulare care stau la baza generării EEG şi relaţia acestora cu fenomenele intracelulare.

Ultima modificare: 07.12.2007 | Webmaster: Orbán-Kis Károly | Toate drepturile rezervate ©2007-2010